前言
經(jīng)典誘發(fā)性精神分裂癥動(dòng)物模型包括DA模型、谷氨酸模型和神經(jīng)緊張素模型。
DA模型的建立主要來(lái)自藥理學(xué)的發(fā)現(xiàn)，DA假說(shuō)的建立是基于以下觀察事實(shí)：治療精神分裂癥的藥物均能阻斷DA受體；直接或間接激活DA受體可在正常人身上誘發(fā)，并在精神分裂癥患者身上加劇精神病性癥狀。因此，認(rèn)為精神分裂癥癥狀是因腦內(nèi)DA過(guò)?；蛏窠?jīng)細(xì)胞對(duì)DA敏感性增加所致。早期以DA失調(diào)為基礎(chǔ)的動(dòng)物模型主要集中在由DA受體拮抗劑或激動(dòng)劑誘發(fā)的行為表現(xiàn)上。
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部分造模方法
使用動(dòng)物：大鼠
【造模機(jī)制】：
最廣泛使用的是通過(guò)精神興奮性藥苯丙胺(amphetamine)來(lái)誘發(fā)動(dòng)物的異常行為。苯丙胺通過(guò)神經(jīng)細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)體或直接擴(kuò)散進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞后，與胞內(nèi)負(fù)責(zé)儲(chǔ)存神經(jīng)遞質(zhì)的囊泡上的轉(zhuǎn)運(yùn)體2發(fā)生作用，苯丙胺改變了單胺遞質(zhì)從囊泡到胞質(zhì)的重新分配，其結(jié)果是包括DA在內(nèi)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)的濃度升高。
【造模方法】：
Sprague-Dawley大鼠，體重280~320g，雄性，大鼠每日腹腔注射苯丙胺0.5mg/kg體重，濃度為0.1mg/ml，給藥容量為5ml/kg體重，連續(xù)10天。
【模型特點(diǎn)】：
模型組大鼠前額葉DA含量顯著高于正常組，而5-HT和去甲腎上腺素含量分別顯著低于正常組。同時(shí)檢測(cè)間腦、腦干的單胺遞質(zhì)含量發(fā)現(xiàn)，模型組大鼠的DA和去甲腎上腺素含量顯著高于正常組，而5-HT含量顯著低于正常組。苯丙胺可引起動(dòng)物刻板行為及活動(dòng)量增加等異常反應(yīng)。給大鼠注射苯丙胺時(shí)出現(xiàn)刻板和轉(zhuǎn)圈行為，且這種行為具有易發(fā)性、遷延性和進(jìn)行性加重等特點(diǎn)，而這些特點(diǎn)與人的精神分裂癥相似。
【模型評(píng)估和應(yīng)用】：
苯丙胺對(duì)嚙齒類動(dòng)物行為影響的研究主要集中于自發(fā)性運(yùn)動(dòng)的增加和刻板行為上，靈長(zhǎng)類動(dòng)物的研究包括由苯丙胺引起的行為異常和社會(huì)環(huán)境間相互作用的變化。這些研究具有相當(dāng)水平的預(yù)測(cè)效度，特別是在藥理學(xué)方面的預(yù)測(cè)性。中腦邊緣DA系統(tǒng)介導(dǎo)了低劑量苯丙胺的自發(fā)性運(yùn)動(dòng)激活效果，而黑質(zhì)紋狀體DA系統(tǒng)則介導(dǎo)了高級(jí)量苯丙胺的刻板行為，此效應(yīng)認(rèn)為與抗精神病藥物引起錐體外系不良反應(yīng)相關(guān)。此外， 苯丙胺能夠引起感覺(jué)運(yùn)動(dòng)門控障礙，嚙齒類動(dòng)物可通過(guò)驚跳反應(yīng)的脈沖前抑制來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。而通常精神分裂癥患者并無(wú)運(yùn)動(dòng)過(guò)度的表現(xiàn)，因此苯丙胺誘發(fā)的過(guò)度運(yùn)動(dòng)難以作為一個(gè)良好的表面效度指標(biāo)。由于此模型具有良好的病因?qū)W效度和預(yù)測(cè)效度，盡管表面效度不佳，但也不失為一個(gè)很好用的研究模型。需要注意其藥理學(xué)預(yù)測(cè)效度局限于DA機(jī)制，因而很難解釋與DA機(jī)制關(guān)系不大的新型抗精神病藥。再者，由于苯丙胺對(duì)嚙齒類動(dòng)物的社會(huì)性行為不產(chǎn)生影響，因而無(wú)法用于模擬精神分裂癥的陰性癥狀。
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