前言
阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)又稱老年性癡呆，是最常見的癡呆類型，占所有癡呆病例的2/3。其臨床特征為進行性癡呆，表現(xiàn)為記憶減退、認知障礙和人格改變等。主要病理特征為大腦皮質和海馬區(qū)出現(xiàn)老年斑(senile plaque,SP)、神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(neurofibrillary tangle, NFT）和神經(jīng)炎癥。據(jù)近年的資料統(tǒng)計，全世界有3500萬AD患者。在中國，AD患者以每年30多萬遞增，這對已經(jīng)進入老年化社會的中國政府和社會及個人而言都帶來沉重的負擔。截至目前，針對AD尚無有效的治愈方法，為了加強臨床醫(yī)學轉化研究以及臨床前藥物篩選，我們迫切需要發(fā)展和開發(fā)相關的動物模型。
AD動物模型是以實驗動物模擬AD患者腦組織的病理變化及行為特征。目前AD動物模型大多只能模擬AD某些病變或者癥狀，完全符合人類AD病變的動物模型尚未問世。但是，隨著分子神經(jīng)生物學的發(fā)展，不斷有更為精細的更符合AD病變發(fā)生發(fā)展過程的動物模型研制出來，為進一步理解AD的發(fā)病機制發(fā)揮重要的作用。
從AD模型制作和應用歷史來看，以基因工程技術制作的AD動物模型得到越來越廣泛的應用， 而以化學毒物或物理損傷特定部位的AD造模方式由于存在靶位不精確，誤差大，應用越來越少。因此，在AD的動物模型中，我們將著重介紹以基因工程技術制作的基因修飾AD動物模型。
部分造模方法
使用動物：小鼠
【造模機制】：
神經(jīng)細胞β－淀粉樣前體蛋白(myloid beta(A4)precursor protein.APP)基因APP由于變異，被在錯誤的位登酶切，形成淀粉樣蛋白(Aβ)沉淀，是AD特征病理變化。利用分子生物學方法將人源性APP（野生或突變）基因導入小鼠并在小鼠基因組整合、表達和遺傳。當小鼠過多表達APP基因或突變基因產(chǎn)物，引起Aβ沉積異常，導致相關的病理損害及癥狀。表11-1是對近年來廣泛應用的4種APP轉基因小鼠的概括。
表11-1 APP轉基因小鼠阿爾茨海默病模型
【模型的評估和應用】：
轉APP基因小鼠大部分有Aβ沉積和斑塊產(chǎn)生，因此可以用來檢測抑制和清除Aβ沉積藥物或疫苗篩選，還可以作為早期影像診斷和臨床檢驗監(jiān)測指標。
值得注意的是，這些APP轉基因小鼠未能復制出AD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛的神經(jīng)元死亡現(xiàn)象，可能的原因是：AD患者的病理改變往往經(jīng)歷數(shù)十年，而小鼠壽命只有2年左右；與轉基因小鼠品系有關，目前轉基因小鼠多是C57BL/6背景，可能對神經(jīng)毒性有較強抵抗力；人和小鼠腦結構差異也可能導致病變不同。
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