前言
阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)又稱老年性癡呆，是最常見的癡呆類型，占所有癡呆病例的2/3。其臨床特征為進(jìn)行性癡呆，表現(xiàn)為記憶減退、認(rèn)知障礙和人格改變等。主要病理特征為大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)出現(xiàn)老年斑(senile plaque,SP)、神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle, NFT）和神經(jīng)炎癥。據(jù)近年的資料統(tǒng)計，全世界有3500萬AD患者。在中國，AD患者以每年30多萬遞增，這對已經(jīng)進(jìn)入老年化社會的中國政府和社會及個人而言都帶來沉重的負(fù)擔(dān)。截至目前，針對AD尚無有效的治愈方法，為了加強(qiáng)臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化研究以及臨床前藥物篩選，我們迫切需要發(fā)展和開發(fā)相關(guān)的動物模型。
AD動物模型是以實(shí)驗(yàn)動物模擬AD患者腦組織的病理變化及行為特征。目前AD動物模型大多只能模擬AD某些病變或者癥狀，完全符合人類AD病變的動物模型尚未問世。但是，隨著分子神經(jīng)生物學(xué)的發(fā)展，不斷有更為精細(xì)的更符合AD病變發(fā)生發(fā)展過程的動物模型研制出來，為進(jìn)一步理解AD的發(fā)病機(jī)制發(fā)揮重要的作用。
從AD模型制作和應(yīng)用歷史來看，以基因工程技術(shù)制作的AD動物模型得到越來越廣泛的應(yīng)用， 而以化學(xué)毒物或物理損傷特定部位的AD造模方式由于存在靶位不精確，誤差大，應(yīng)用越來越少。因此，在AD的動物模型中，我們將著重介紹以基因工程技術(shù)制作的基因修飾AD動物模型。
部分造模方法
使用動物：小鼠
【造模機(jī)制】：
中樞神經(jīng)膽堿能系統(tǒng)活性與人的學(xué)習(xí)記憶以及認(rèn)知功能密切相關(guān)。基底前腦膽堿能神經(jīng)元、海馬和大腦皮質(zhì)及其之間的通路，是學(xué)習(xí)記憶功能的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。AD患者基底前腦膽堿能神經(jīng)元大量損傷和死亡，乙酰膽堿的合成、攝取能力以及膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性都顯著下降， 這些病變與AD患者認(rèn)知功能的損害呈正相關(guān)。通過各種方法破壞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的功能，制作AD動物模型。
【模型方法和模型特點(diǎn)】：
1. 穹隆海馬傘損傷模型 通過立體定位和參照圖譜，手術(shù)切斷穹隆海馬傘。術(shù)后動物出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶功能障礙，但未出現(xiàn)Aβ和NFT病變而且損傷范圍大，已經(jīng)很少采用。
2. 興奮性氨基酸損傷模型 將興奮性氨基酸如鵝膏蕈氨酸、海人酸或使君子酸等注入動物的基底Meynert核建立AD模型。由于基底膽堿能神經(jīng)元與非膽堿能神經(jīng)元有交叉性分布，所以這些毒素對膽堿能神經(jīng)元的選擇性普遍較差，很難排除非膽堿能神經(jīng)元損傷后帶來的干擾因素。
3. 免疫毒素?fù)p傷模型 免疫毒素192-IgGSaporin能夠選擇性破壞基底前腦膽堿能細(xì)胞，而不影響其他化學(xué)屬性的細(xì)胞。大鼠雙側(cè)側(cè)腦室注射192-lgG-Saporin后，內(nèi)側(cè)隔核膽堿酷酶陽性的神經(jīng)元大多數(shù)丟失，學(xué)習(xí)記憶能力模型下降。但是，膽堿能神經(jīng)元往往也含有其他化學(xué)屬性，所以該模型很難避免具有雙重或多重化學(xué)屬性的神經(jīng)元損傷 后帶來的干擾影響。
【模型評估和應(yīng)用】：
此類模型主要用于研究：基底前腦膽堿能系統(tǒng)損傷與AD的關(guān)系；擬膽堿能藥物治療AD的藥物篩選和療效評價；神經(jīng)營養(yǎng)因子腦室注射治療AD；基因修飾改造胚胎膽堿能細(xì)胞并進(jìn)行腦內(nèi)移植治療。
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